战国时期，一场变故让郑国公主半夏沦为孤儿。她流落民间，结识神医苍术的两个徒弟狗宝和独活，以及巫医葛根的女儿丁香。四个人青梅竹马，一起长大。半夏的恋人独活医术高超，但贪恋荣华，背信弃义。半夏逐渐发现狗宝才是她一生所爱。狗宝出身卑贱，擅出奇招看病，一生理想只在悬壶济世。可命运一次又一次把他拖入危机中。狗宝坚守正义，固守医道，在丁香、葛根、半夏以及几个徒弟的帮助下，潜心研修医术，用神奇的医术多次挫败独活的阴谋。独活多行不义必自毙。狗宝最终也实现人生理想，远离恩怨是非，带着恋人丁香游历民间，终生为百姓治病，救治百姓不计其数，被后世百姓尊为神医。

继2003年播出的电视剧《神医喜来乐》成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的新篇新传。作品照应前部并呈现新的风格，在拍摄制作和视觉观感上更加精良化。故事自庚子国变再度拉开，被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入更加动荡的时代漩涡。

清末，沧州的乡下郎中喜来乐常常以奇招怪法治病救人，本与世无争，京城的靖王爷的格格得了重病被太医王天和宣布为绝症，靖王爷亲信鲁正明将喜来乐拉到京城为格格治病，喜来乐用裸体熏浴法将牙关紧闭、汤水不进的格格救活，赢得靖王爷称赞，但却引起王太医切齿的嫉恨，于是千方百计对喜来乐加以谋害。喜来乐本来就恋着在沧州开饭馆的情人，年轻漂亮的寡妇赛西施，更不愿在京城这是非之地与王太医纠缠，他几番谢绝靖王爷挽留美意，靖王爷和鲁正明用计终于将他留在京城，并把他设在沧州的“一笑堂”搬到京城来开业。在京城，喜来乐先是屡屡以偏方怪招儿疗治好各类病人的疑难杂症，令京城人大开眼界，赢得神医的美誉，后又进皇宫以妙方给珍妃瞧好了杖伤，得到皇上的赏识。这更叫嫉贤妒能的王太医寝食难安，他派人火烧了刚刚建好的“一笑堂”，听说喜来乐葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩萨面前忏悔。不料喜来乐阴差阳错的逃离了火场，王天和杀心愈切，屡屡在慈僖太后面前诬陷喜来乐，喜来乐不得不与王天和展开一番又一番的周旋较量，虽然他以自己独特的狡黠一次又一次地躲闪过王天和的暗算，但他仍苦恼不已，同是行医人，为什么如此苦苦相煎？