高中生男生艾德（奈特·沃尔夫饰）无意中发现自己的邻居大叔（米基·洛克饰）的神秘身份，因为这个貌不起扬的大叔竟然是FBI退休了的前探员,，在他的帮助下，艾德找回了生活的自信。然而他发现了一件事情，那就是这个非常有趣的大叔已经身患绝症时间不多了，他心里非常复杂，像打倒了五位瓶一样。

一队摄制人员为寻访神秘的希里莎纳部落，正向神秘的亚马逊原始森林迈进。途中他们遇见已在森林里生活多年的“捕蟒专家”，他一直在追捕一条长达40英尺、凶猛而且狡猾的巨蟒。为了借助摄制组的力量，他以带路为借口，把摄制组带进这条巨蟒的领域。就这样，摄制组在毫无准备之下陷入了极度的危险之中……..

故事仍然来源于那款最受欢迎的电脑游戏，只是已经渐渐走进尾声……艾丽丝在卡洛斯·奥利维拉和L·J的帮助下从保护伞公司严密的实验室中成功脱逃，然而经过了几次活体实验，艾丽丝发现自己的身体里又有某种全新的力量觉醒了，强大到无法控制，让她感到害怕。时间继续推后三年，在这个期间，活死人几乎摧毁了整个...